宁波空港顺利实现第32个安全年

通过开发和应用统计方法和计算方法，寻找罕见疾病的新病因，我们希望扩大对这些疾病潜在病因的认识，缩短患者的诊断时间，并为治疗的开发铺平道路。

其次，蛋白质结晶对浓度具有极高的要求，通常需要2-100mg/mL，而生物反应器中的蛋白质浓度通常在5-20g/L。此外，研究团队还使用机器学习分析了数以千张的晶体图像。

虽然该实验仅针对溶菌酶和胰岛素展开，但Varanasi教授认为：这是一种可以拓展到其他系统的通用方法，只要你知道蛋白质的结构，你就可以添加对应的生物轭合物来促使结晶过程的发生。在该实验中，研究人员使用了马来酰亚胺（maleimide，MAL）和N-羟基琥珀酰亚胺酯（N-hydroxysuccinimide ester，NHS）这两种生物轭合物，前者能够与半胱氨酸中的硫醇基反应，后者能够与赖氨酸中的伯胺或蛋白质的N端反应。相关研究成果以Enhancing Protein Crystal Nucleation Using In Situ Templating on Bioconjugate-Functionalized Nanoparticles and Machine Learning为题发表于ACS Applied Materials Interfaces。然而，色谱法需要用到一些非常昂贵的材料，导致蛋白质分离纯化这一步所需的成本高达制造全过程的50%。即使不是明天就可以解决这个问题，但这也是为实现这一愿景而迈出的一小步。

为了解决上述挑战，Varanasi团队通过改造纳米级结构来实现蛋白质浓度的局部提升，同时提供一个模板，让蛋白质能够正确排列并形成晶体。由于大多数蛋白质药物产生自大型生物反应器中的活细胞（如酵母），如何将蛋白质从反应器中分离出来就成为了整个流程中最为关键的步骤之一，也是较为困难的环节之一。这些家庭可以帮助科学家了解阿尔茨海默病是如何形成的。

但在Aliria身上，它带来了不同寻常的影响。家族性阿尔茨海默病中的豁免者Doug Whitney遗传了与母亲、兄长和其他几代亲属相同的基因突变，这种突变让他们在50岁时就患上了阿尔茨海默病，这个年龄相对于阿尔茨海默病平均65岁的起病年龄而言，显得格外年轻。他确实发现了Aliria身上的一些特殊之处：除了PSEN1 E280A突变外，Aliria还携带了APOE3 Christchurch突变的两个拷贝，这可能是抵消了她家族阿尔茨海默病损害的原因。现在已经知道，在出现第一个症状之前至少二十年，大脑就发生了悄然的变化，β-淀粉样蛋白开始沉积，然后tau蛋白开始缠结——这段时间被视为潜在的干预窗口。

然而，Doug今年已经73岁了，他的头脑依然清晰，不知为何，因遗传的突变基因而注定的命运似乎被打破了。互相对抗的基因，抵消疾病后果马萨诸塞州综合医院的神经心理学家Yakeel Quiroz率领团队对Aliria展开了研究。

Aliria携带的这个Christchurch突变，首次是在1987年在新西兰城市Christchurch的一名43岁男子身上被发现，这名男子患有III型高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia type III，HLPP3）。尽管这些研究有时令他苦恼甚至想要中止，但当他想起12岁的女儿Emily时，这些念头就消失了。Emily还没有检查过是否继承了家族的致病基因。因此，圣路易斯华盛顿大学的研究人员正在追踪另一条线索：也许Doug的免疫系统有某种特殊之处，能够保护他的大脑。

而这些罕见的幸运儿，在科学家看来，是大自然提供的一个难能可贵的机会，帮助人们了解自然界中抵抗阿尔茨海默病的机制——如果发现乃至进一步模拟这些机制，将有望开发出治疗甚至是预防性的方法，并且不仅适用于受遗传性阿尔茨海默病威胁的家庭，还将适用于每一个人。Aliria本该在40多岁时患上阿尔茨海默病，并在60多岁时死于该病。APOE基因编码载脂蛋白E，该蛋白在血液循环中负责运输脂质和胆固醇。Doug的母亲第一次出现征兆是在1971年的感恩节，她忘记了如何制作一直以来烂熟于心的南瓜派。

那些打破家族遗传阿尔茨海默病魔咒的人，基因做对了什么？ 2023-05-04 11:47 · 生物探索 这些罕见的幸运儿，是大自然提供的一个难能可贵的机会，帮助人们了解自然界中抵抗阿尔茨海默病的机制。国家老龄化研究所所长Richard Hodes博士说。

Quiroz团队进一步使用Aliria和另一位哥伦比亚患者的细胞在实验室培养皿中培养成为脑组织。在哥伦比亚，Quiroz团队也在调查潜在的更多逃脱者。

目前，华盛顿大学的研究人员追踪了多个受阿尔茨海默病影响的家庭的约600名成员，最近，另一名与Doug无亲属关系的逃脱者也进入了华盛顿大学团队的视线。正如 Quiroz 及其同事现在在神经病理学杂志Acta Neuropathologica上Distinct tau neuropathology and cellular profiles of an APOE3 Christchurch homozygote protected against autosomal dominant Alzheimers dementia一文中报道的那样，Aliria的大脑确实呈现出阿尔茨海默病的病理特征，塞满了淀粉样斑块，但是tau蛋白非常少，而且分布的位置也不是在大脑的记忆中心海马体，而是在控制视觉感知的枕叶皮层。Doug的兄长则在48岁时开始出现症状。APOE基因有三种常见的等位基因，即APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE3在人群中分布最广，64%的人口为APOE3纯合。Doug祖父母的14个孩子中，有10个患有早发性阿尔茨海默病。图1 14个兄弟姐妹中，Doug Whitney的母亲Mildred Reiswig Whitney位于后排左起第四。

这些机制或者推动了疾病的发展，或者阻碍进展，这给了我们能够解释为什么某些脑区可以幸免而某些脑区不行的可能。Doug的儿子Brian Whitney也继承了致病的家族基因，而且他已经到了关键的50岁，虽然还没有出现任何症状，但谁也无法保证将来会怎样。

图2 研究成果（图源：[4]）研究的共同第一作者、麻省总医院神经内科的研究院Justin Sanchez表示：这名患者让我们了解到，在阿尔茨海默病的进展中，存在着许多相互对抗的力量，比如异常蛋白质的积累、炎症、脂质代谢、稳态机制。逃生通道不止一条，探秘道路仍然漫长目光回到Doug Whitney身上，但是他并没有Christchurch突变。

结果发现，具有Christchurch突变的细胞产生较少的tau蛋白。Brian希望，到Emily成年时，会有一些答案已浮出水面。

（图源：[1]）这使得Doug的妻儿在他50岁生日过后，对他的健康状况尤为担忧。然而，直到70多岁时，Aliria才开始出现阿尔茨海默病的迹象，最终也并未死于该病，而是在77岁时死于转移性黑色素瘤。哥伦比亚一名叫Aliria Piedrahita de Villegas的妇女也是如此，她遗传了家族的PSEN1E280A突变，这是一种常染色体显性突变，只需携带一个基因拷贝即可引起疾病。目前，全球阿尔茨海默病患者约5000多万，我国患病人数约1000万，是世界上患者人数最多的国家。

长期以来，对抗淀粉样蛋白一直被认为是治疗阿尔茨海默病的关键，但这一发现动摇了这一观点。也许，我们只需要阻止它的下游。

其中，不到1%的阿尔茨海默病由特定基因突变的单个拷贝引起，一旦子女遗传了与父母相同的突变，几乎就可以肯定会在相同的年纪发病。Brian也是华盛顿大学研究的志愿者，他大约每年需要抽出25天时间，前往远离住址的地方接受不同的健康检查和实验程序，包括每两周一次的实验性抗淀粉样蛋白药物的注射和定期的脑部扫描。

寻找答案不仅仅是科学家的追求。因此，Christchurch突变可能会影响tau蛋白病理学的分布，调节常染色体显性阿尔茨海默病的发病年龄、严重程度、进展和临床表现，从而提出可能的治疗策略。

相较于APOE3，携带APOE2可以预防阿尔茨海默病，携带APOE4有增加发病的风险在哥伦比亚，Quiroz团队也在调查潜在的更多逃脱者。那些打破家族遗传阿尔茨海默病魔咒的人，基因做对了什么？ 2023-05-04 11:47 · 生物探索 这些罕见的幸运儿，是大自然提供的一个难能可贵的机会，帮助人们了解自然界中抵抗阿尔茨海默病的机制。图2 研究成果（图源：[4]）研究的共同第一作者、麻省总医院神经内科的研究院Justin Sanchez表示：这名患者让我们了解到，在阿尔茨海默病的进展中，存在着许多相互对抗的力量，比如异常蛋白质的积累、炎症、脂质代谢、稳态机制。

图1 14个兄弟姐妹中，Doug Whitney的母亲Mildred Reiswig Whitney位于后排左起第四。哥伦比亚一名叫Aliria Piedrahita de Villegas的妇女也是如此，她遗传了家族的PSEN1E280A突变，这是一种常染色体显性突变，只需携带一个基因拷贝即可引起疾病。

因此，Christchurch突变可能会影响tau蛋白病理学的分布，调节常染色体显性阿尔茨海默病的发病年龄、严重程度、进展和临床表现，从而提出可能的治疗策略。但在Aliria身上，它带来了不同寻常的影响。

他确实发现了Aliria身上的一些特殊之处：除了PSEN1 E280A突变外，Aliria还携带了APOE3 Christchurch突变的两个拷贝，这可能是抵消了她家族阿尔茨海默病损害的原因。Doug的兄长则在48岁时开始出现症状。